Doteraz najstaršia písomná zmienka o Michalovciach (v listine ako „Myhal") je z roku 1244 v privilégiu bývalého magistra Tomáša, predstaveného budinského chrámu a kapituly.
V listine z 10. júla 1290 sa objavuje názov Veľký Michal - „Nogmihal". Tento názov Michaloviec s určitými obmenami (napr. Nagymihály) popri slovenskej podobe (Michalowcze, 1773) pretrval až do roku 1918. Názov Michaloviec korení v slove Michal (možno meno duchovného patróna kostola alebo meno šľachtického vlastníka). O vzniku názvu nášho mesta existuje niekoľko povestí (napríklad O odrôtovanom dube, O driečnom Michalovi).
Prvý priamy, doteraz najstarší doklad o michalovskej škole a školskej budove je z roku 1335. V neskoršom období študenti z Michaloviec študovali na uhorských, ale aj na mimouhorských univerzitách (v 15., respektíve v 16. storočí na krakovskej a viedenskej univerzite).
V listine z roku 1374 sa spomínajú v Michalovciach dva kostoly s vlastnými cintorínmi a kamenný hrad. V listine z 31. 12. 1449 týkajúcej sa Michaloviec, je uvedený súpis domov a 160 domácností {sú uvedené aj jednotlivé rodiny).
Významný učenec M. Bel vo svojom diele o zemplínskej stolici uvádza, že v Michalovciach stáli štyri hlavné kaštiele, resp. kurie. V texte týkajúcom sa obdobia rokov 1725 -1733 uvádza ich stručný opis a lokalizáciu.
V roku 1766 na základe sčítania, ktoré nariadil gróf Sztáray, vieme, že v Michalovciach žilo 11 urodzených, 59 slobodných, 1752 poddaných, 6 vetrom hnaných (tulákov) a 16 Rómov.
Michalovská veduta predstavuje najstaršie známe vyobrazenie nášho mesta. Vedutu objednali u neznámeho autora predstavitelia michalovského kožušníckeho cechu. Vznikla pravdepodobne začiatkom 19. storočia.
Od roku 1867 gróf Anton Sztáray prevádzkoval v Michalovciach pivovar. Istý čas vyrábali v pivovare aj pivo Antal, ktoré dostalo meno podľa zakladateľa pivovaru. Až do zrušenia výroby patril pivovar medzi najstaršie na Slovensku.
V roku 1871 Michalovčania prvýkrát privítali vlak. V prvý vianočný deň kto len vládal, ponáhľal sa na železničnú stanicu, aby na vlastné oči uvidel čudo, v dyme a pare sa rútiace po železničných koľajniciach závratnou rýchlosťou 25 km/hod. Pri výstavbe železnice štyri michalovské krčmy „praskali vo švíkoch".
V 70-tych rokoch 19. storočia v Michalovciach zriadili prvú tlačiareň. V nej sa tlačil aj týždenník Felsô Zemplén, ktorý zachytával udalosti v meste a okolí na prelome 19. a 20. storočia.
Prvého decembra 1876 bola v Michalovciach otvorená prvá nemocnica v slovenskej časti Zemplína s dvadsiatimi lôžkami.
V rokoch 1893 - 1898 príslušníci rodiny Sztáray dali na Hrádku postaviť rodinnú hrobku. Stavba je voľnou kópiou košickej kaplnky Sv. Michala. Nad vstupom do kaplnky je osadený erb rodu Sztáray s dátumom začiatku výstavby.
V roku 1911 na provizórnom futbalovom ihrisku odohrali pravdepodobne prvý futbalový zápas v Michalovciach. Futbalisti hrali vo „vlastných košeliach, topánkach a spodkoch". O tri roky neskôr v roku 1914 sa konala ustanovujúca schôdza michalovského atletického klubu (NAC), v rámci ktorého pôsobil i futbalový oddiel.
Od roku 1911 pôsobil v Michalovciach maliar Teodor Jozef Mousson. Udalosti okolo svojho príchodu do mesta opísal nasledovne: „Keď som bol v roku 1911 vymenovaný za učiteľa kreslenia na meštiansku školu do Michaloviec, cestoval som vlakom s manželkou z jari, v prvom týždni po Veľkej noci, keď pestré, červené, zelené, belasé škrupiny veľkonočných vajíčok sa váľali na každej železničnej zastávke. Od Michalian sme stretávali na staniciach a vo vlaku ľudí v typických zemplínskych krojoch. Bolo to pre mňa úplne nové, úchvatné, ani hra so životným kaleidoskopom... Kraj barelín a šuhajov v úzkych, bielych, drelichovaných nohaviciach ma vždy spútal, tu v Zemplíne zadržal..."
V roku 1922 zriadili v Michalovciach gymnázium, prvé v slovenskej časti bývalej Zemplínskej župy. Na spomínanej škole študovalo mnoho významných osobností (napríklad kardinál Jozef Tomko a František Fúga, bývalý predseda Zahraničnej matice slovenskej a tvorca novej slovenskej zástavy).
V roku 1929 do Michaloviec prichádza ako katechéta na michalovské gymnázium kňaz Štefan Hlaváč.